Kistik Fibrozis Hastalığı
Kistik Fibrozis: Nedir Nedenleri Belirtileri ve Tedavisi
Kistik Fibrozis Nedir?
Kistik fibrozis, solunum sistemi ve sindirim kanalında ağır hasar ile seyreden ciddi bir genetik hastalıktır. Bu hasar çeşitli organlarda kalın ve yapışkan mukus birikiminden kaynaklanır. Akciğerler, pankreas, karaciğer ve bağırsaklar etkilenen organların başında gelir.
Bu rahatsızlıkta ter, mukus ve sindirim enzimlerini üreten hücreler etkilenmektedir. Normalde salgılanan bu sıvılar hafif ve akışkandır. Bu salgılar sayesinde çeşitli organ ve dokuların nemli kalması sağlanarak aşırı kuruluk veya enfeksiyondan hasar görmesinin önüne geçilmiş olur. Kistik fibrozis hastası kişilerde hatalı gen dizilimi nedeniyle salgılar yapışkan ve yoğundur. Bu şekildeki salgılar dokuların nemlendirilmesini sağlamak yerine kanal, tüp ve çeşitli geçiş yapılarında tıkanıklıklara neden olur. Tıkanıklıklar zaman içerisinde genel iyilik halini olumsuz yönde etkileyecek enfeksiyonlar, solunum yetmezliği veya çeşitli besin maddelerinin eksikliği gibi durumlara yol açabilir. Bu nedenle kistik fibrozis tedavisi tanı konulur konulmaz alınmalıdır. Erken tanı ve tedavi, bu bireylerin yaşam kalitesi ve süresini uzatabilecek temel yaklaşımlardır.
Kistik Fibrozis Neden Olur?
Kistik fibrozis hastalığında “Transmembran kondüktans regülatörü (CFTR) geni” ile ilgili bir kusur veya mutasyon söz konusudur. Gendeki bu değişiklik nedeniyle hücrelerden içeri ve dışarıya doğru olan tuz sekresyonunda da bir değişiklik meydana gelir. Tuz atılımının değişmesi ile sindirim sistemi, solunum yolları ve üreme kanalları boyunca yapışkan ve yoğun bir salgı üretimi gerçekleşir. Aynı zamanda bireyin teri ile atılan tuz miktarında da bir artış oluşur.
CFTR genindeki mutasyonlar birçok şekilde meydana gelebilir. Mutasyonun türü aynı zamanda hastalığın şiddetini de belirler. 7. kromozom üzerinde yer alan bu gen, temel olarak klor kanalları ile ilgili proteinlerin sentezinde rol oynar. 7. kromozom üzerindeki bu gen bölgesinde oluşup kistik fibrozis ile sonuçlanabilecek yaklaşık 2000 farklı mutasyon tanımlanmıştır. Bu mutasyonlar temel olarak 5 kategoriye ayrılarak incelenebilir. Hatalı protein sentezi, protein işlenme sürecindeki kusurlar, gen düzenlenmesi ile ilgili problemler, klor kanallarının fonksiyonları ile ilgili sorun oluşması ve kanal düzenlenmesi problemleri, mutasyonlar nedeniyle oluşabilecek 5 temel problemi oluşturur.
Herhangi bir çocuğun kistik fibrozis hastası olabilmesi için hem anne hem de babasından hatalı geni alması gerekir. Çocuğun ebeveynlerinden sadece tek bir mutasyon alması halinde kistik fibrozis için taşıyıcı olması söz konusudur. Kistik fibrozisin genetik bir rahatsızlık olması nedeniyle pozitif aile öyküsünün bulunması ve akraba evlilikleri oldukça önemli risk faktörleridir.
Kistik Fibrozis Belirtileri Nelerdir?
Kistik fibrozis belirtileri hastadan hastaya ve rahatsızlığın şiddetine göre farklılık gösterebilir. Belirtilerin çeşitliliğinde hastanın yaşı da oldukça etkili bir diğer faktördür. Belirtilerin ortaya çıkışı bazı hastalarda süt çocukluğu döneminde meydana gelirken bazı hastalarda ergenlik dönemine kadar herhangi bir belirti ortaya çıkmayabilir. Hastalığı taşıyan bireylerde zaman içerisinde belirtilerin iyiye ya da kötüye gidişi söz konusu olabilir.
Kistik fibrozis hastalığının temel belirtisi, hastanın cildinin oldukça yoğun tuz tadına sahip olmasıdır. Bazı ebeveynler çocuklarını öptükleri sırada bu kuvvetli tuz tadını kolayca hissedebilirler. Hastalığın seyri sırasında oluşabilecek diğer belirtiler hangi organ sisteminin rahatsızlıktan etkilendiğine göre değişiklik gösterir.
Yoğun ve yapışkan mukus salgısının akciğerlerdeki hava yollarını tıkaması halinde hırıltı, balgamlı öksürük, egzersiz sırasında ortaya çıkan nefes darlığı, sık solunum yolu enfeksiyonu geçirmek, burunda veya sinüslerde tıkanıklık gibi belirtilerin ortaya çıkmasına neden olabilir. Anormal yoğunluktaki mukus salgısı akciğerler dışında sindirim sistemini de olumsuz yönde etkileyebilir. Pankreastan ince bağırsaklara doğru olan enzim akışında görevli kanalların tıkanması halinde bağırsaklar, tüketilen gıdalardan besin maddelerinin emilimini gerçekleştiremez. Bu durumun meydana gelmesi halinde yağlı ve kötü kokulu dışkı, kabızlık, bulantı, karında şişkinlik, iştah kaybı, kilo alamama ve büyümede gerilik gibi çeşitli belirtiler meydana gelebilir. “Kistik fibrozis belirtileri nelerdir?” sorusu da bu şekilde cevaplanabilir.
Kistik Fibrozis Tanısı Nasıl Konur?
Kistik fibrozis hastalığına tanısal yaklaşım, terdeki klor düzeyinin incelenmesini sağlayan ter testi ile başlar. Bazı bireylerde şikayetlerin varlığına rağmen ter testinin negatif sonuçlanması hastalığı dışlamaz ve tekrarlayan ter testleri ile durumun incelenmesine devam edilir. Ter testinin anormal sonuçlanması halinde ise bireyin DNA’sı incelenerek genetik kusurun varlığı ortaya çıkarılabilir. Ter testi, kistik fibrozis tanısı için en sık başvurulan tetkiktir. Bu testte ter içerisinde yer alan elektrolitlerin düzeyi incelenmek için bir ped veya peçete yardımıyla ter toplanır. Örneğin normalden daha yüksek tuz düzeyine sahip olması halinde kistik fibrozis tanısına yaklaşılmış olur. Bu tetkik dışında kistik fibrozise tanısı için başvurulabilecek diğer yöntemler şu şekilde özetlenebilir:
İmmun Reaktif Tripsinojen Testi (IRT)
Ülkemizde Kistik Fibrozis hastalığı sık görüldüğünden hastalığın erken tanısı konulup erkenden tedaviye başlamak amacıyla yenidoğan taramasına IRT testi de eklendi. IRT değeri yüksek saptanan hastalara ikinci basamak tanı doğrulaması için ter testi uygulanır.
IRT testi ile yenidoğan dönemindeki bebeklerde, kanda yer alan anormal protein düzeylerinin tespit edilmesi sağlanır. Tetkik sonucunun normalden yüksek olması kistik fibrozis lehine bir bulgu olarak değerlendirilse de diğer testler ile IRT test sonucunun doğrulanması gerekir.
Kistik fibrozis hastalığından şüphelenilen hastalara, tutulan organa göre ileri tetkikler planlanır.
Kistik Fibrozis Tedavisi Nasıldır?
Birçok organ sistemini etkileyebilen kistik fibrozis hastalığına tedavi yaklaşımı, hastanın yaşam kalitesini ve süresini artırmayı hedefleyecek şekilde planlanır. Dolayısıyla hastalık nedeniyle oluşabilecek şikayetlerin kontrol altına alınması oldukça önemlidir. Bu hedef doğrultusunda solunum yollarının enfeksiyondan korunması ve olası tıkanıklıkların önlenmesi, akciğer fonksiyonlarının korunması açısından yapılabilecek temel girişimlerdir. Solunum sisteminin korunmasına ek olarak hastanın pankreatik enzim ve multivitamin takviyesi ile sindirim sisteminin de desteklenmesi sağlanır.
Antibiyotikler, mukus inceltici ilaçlar, nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar, bronkodilatörler (hava yolu genişleticiler) ve KFTR modülatör tedavileri, bu rahatsızlığın tedavisinde başvurulabilecek ilaçlar arasında yer alır. İlaç tedavisine ek olarak bazı kişilerde bağırsak operasyonları, tüp ile beslenme ve akciğer transplantasyonu (nakil) gibi cerrahi tedavi yöntemlerine de başvurulabilir.
Kaynakça[değiştir Kistik fibrozis, epitelyal elektrolit transport anormalliği, terde klor konsantrasyonu artışı, pankreatik yetmezlik ve kronik akciğer hastalığı ile karakterize genetik bir bozukluktur. Beyaz ırkta 2400-3500 canlı doğumda bir görülen en sık fatal genetik hastalıktır5. Kistik fibrozisli hastaların üçte birinde hepatobiliyer hastalık görülmektedir. Fizik muayenede bulgu olmayabilir veya sadece hepatomegali olabilir, bu da pulmoner havalanma artışı varlığında kolaylıkla gözden kaçabilir6.
Olgumuzdaki büyüme geriliği, direkt hiperbilirubinemi, hepatomegali, idrarda ve şeker kromatografisinde galaktoz görülmesi başlangıçta galaktozemi tanısını düşündürdü. Kistik fibrozisli pekçok hastada açıklanamayan disakkaridüri olduğu bilinmektedir, safra asitleri, bakteriler, mukus ve membran yapısındaki değişiklikler, renal ekskresyon, tight junction düzeylerindeki defekt gibi pekçok faktör kistik fibrozisteki permeabilite sorununda rol oynayabilmektedir7. Olgumuzun göz muayenesinde katarakt olmaması ve galaktoz 1 fosfat üridil transferaz düzeyinin normal sınırlarda olmasıyla galaktozemi dışlandı.
Olgumuzda 20 günlükken başlayan dermatit, kistik fibroziste esansiyel aminoasitlerdeki azalma ile ilşkilendirilmiştir ve tedavi ile düzelme gözlenmiştir. Literatürde, bizim olgumuzdaki gibi malabsorbsiyona bağlı olarak periorifisyal dermatit ile prezente olan ve nutrisyonel destekle düzelen kistik fibrozis bildirilmiştir8.
Kistik fibroziste oluşan anemi hakkında az şey bilinmektedir, bir çalışmada aneminin zayıf akciğer fonksiyonları ve vitamin eksikliği ile ilişkili olabileceği bildirilmiştir9. Olgumuzun başvuru bulguları arasında yer alan solukluğun nedeni olan şiddetli anemi etyolojisinde demir eksikliğinin eşlik ettiği, vitamin B12 eksikliği gösterilmişse de tedavi yanıtı spesifik ve destek tedavilerine kreon eklenmesi ile gözlenebilmiştir. Dolayısıyla aneminin malabsorbsiyonla ilişkisini düşündürmüştür. Kistik fibroziste ince barsaklardaki bakteriyel overgrowth, besinlerin malabsorpsiyonuna yol açarak yağda eriyen vitaminlerin eksikliği, steatore, karaciğer hasarı, vitamin B12 eksikliğine bağlı olarak makrositik anemi; inflamasyon ve kan kaybına bağlı olarak mikrositer anemi gibi ciddi komplikasyonlara neden olabilir10.
Neonatal hepatit, kistik fibroziste nadir bulgulardan biridir. Shapira ve ark.4 kolestazlı 12 hastanın 5'inde karaciğer biyopsisinde dev hücre formasyonu olduğunu belirtmişlerdir. Olgumuzun karaciğer biyopsisinde mikroveziküler yağlanmanın eşlik ettiği dev hücre formasyonları saptanmıştır. Bu görünüm steatohepatit yapan karaciğer hastalıkları açısından ayırıcı tanı yapmayı gerektirir.
Kistik fibrozisin karaciğer hastalığını değerlendirmede klinik, yardımcı biyokimyasal, patolojik, radyolojik değerlendirmeler önemlidir. Abdominal ultrasonografi, hepatobiliyer sintigrafi, perkutan karaciğer biyopsisi, endoskopik retrograd kolanjiografi ve manyetik rezonans kolanjiografi kolestazı değerlendirmede yardımcı radyolojik yöntemlerdir. Kistik fibroziste safra sekresyon bozukluğundan dolayı akolik dışkı görülebilmekte ve biliyer atrezi ile karışabilmektedir3. Olgumuzda da akolik dışkı nedeniyle kolanjiografi yapılmış ve safra yollarının normal olduğu görülmüştür, biyopside görülen hepatositlerde, kanaliküllerde ve bazı safra duktuslarının lümenindeki safra birikimi kistik fibrozis açısından uyarıcı olmuştur.
Kuloğlu ve ark.11 yaşları 3 gün ile 8 ay arasında değişen kolestazı olan 50 hastayı retrospektif olarak değerlendirmişler ve %2.7'sinde neden olarak kistik fibrozis tanısı aldığını belirlemişlerdir. Neonatal kolestaz dışında KF ilişkili karaciğer hastalığı bulguları arasında hepatomegali, karaciğer enzim düzeylerinde artış, hepatik steatoz, fokal ve multilobüler biliyer siroz ve portal hipertansiyon ile birlikte multilobüler siroz yer alır6.
Kistik fibroziste farklı coğrafyalarda farklı mutasyonlar gösterilmiş olmasına rağmen en sık saptanan mutasyon delta F508 mutasyonudur ve daha çok solunumsal problemlerin ön planda olmasına neden olur2. Hastamızda genetik analiz sonucunda heterozigot F508 delesyonu saptandı. Bu mutasyonun olgumuzdaki akciğer hastalığının daha hafif seyirli olmasında katkısı olabileceğini düşünüyoruz. Ayrıca, genetik analiz ile kıstlı sayıda mutasyon bakılabildiğinden hastamızda gösterilememiş mutasyonların varlığı da söz konusu olabilir.
Hepatobiliyer tutulumun olduğu olgularda genel destek tedavileri ile birlikte ursodeoksikolik asit tedavisinin yararlı olduğu bildirilmiştir. Olgumuzda da bu tedavi ile sarılık düzelmiştir. Hepatobiliyer tutulumun karaciğer sirozuna ilerlemesi durumunda karaciğer transplantasyonu etkin bir tedavi şeklidir3.
Olgumuz, kistik fibrozisin galaktozemi gibi metabolik hastalıklar ve biliyer atrezi gibi kolestatik hastalıklarla karışabileceğini, bu nedenle tanı için ayrıntılı bir araştırmanın gerekliliğini vurgulamak için sunulmuştur.
kaynağı değiştir]
Kistik fibrozisli hastaların üçte birinde hepatobiliyer hastalık görülmektedir. Fizik muayenede bulgu olmayabilir veya sadece hepatomegali olabilir, bu da pulmoner havalanma artışı varlığında kolaylıkla gözden kaçabilir6.
Olgumuzdaki büyüme geriliği, direkt hiperbilirubinemi, hepatomegali, idrarda ve şeker kromatografisinde galaktoz görülmesi başlangıçta galaktozemi tanısını düşündürdü. Kistik fibrozisli pekçok hastada açıklanamayan disakkaridüri olduğu bilinmektedir, safra asitleri, bakteriler, mukus ve membran yapısındaki değişiklikler, renal ekskresyon, tight junction düzeylerindeki defekt gibi pekçok faktör kistik fibrozisteki permeabilite sorununda rol oynayabilmektedir7. Olgumuzun göz muayenesinde katarakt olmaması ve galaktoz 1 fosfat üridil transferaz düzeyinin normal sınırlarda olmasıyla galaktozemi dışlandı.
Olgumuzda 20 günlükken başlayan dermatit, kistik fibroziste esansiyel aminoasitlerdeki azalma ile ilşkilendirilmiştir ve tedavi ile düzelme gözlenmiştir. Literatürde, bizim olgumuzdaki gibi malabsorbsiyona bağlı olarak periorifisyal dermatit ile prezente olan ve nutrisyonel destekle düzelen kistik fibrozis bildirilmiştir8.
Kistik fibroziste oluşan anemi hakkında az şey bilinmektedir, bir çalışmada aneminin zayıf akciğer fonksiyonları ve vitamin eksikliği ile ilişkili olabileceği bildirilmiştir9. Olgumuzun başvuru bulguları arasında yer alan solukluğun nedeni olan şiddetli anemi etyolojisinde demir eksikliğinin eşlik ettiği, vitamin B12 eksikliği gösterilmişse de tedavi yanıtı spesifik ve destek tedavilerine kreon eklenmesi ile gözlenebilmiştir. Dolayısıyla aneminin malabsorbsiyonla ilişkisini düşündürmüştür. Kistik fibroziste ince barsaklardaki bakteriyel overgrowth, besinlerin malabsorpsiyonuna yol açarak yağda eriyen vitaminlerin eksikliği, steatore, karaciğer hasarı, vitamin B12 eksikliğine bağlı olarak makrositik anemi; inflamasyon ve kan kaybına bağlı olarak mikrositer anemi gibi ciddi komplikasyonlara neden olabilir10.
Neonatal hepatit, kistik fibroziste nadir bulgulardan biridir. Shapira ve ark.4 kolestazlı 12 hastanın 5'inde karaciğer biyopsisinde dev hücre formasyonu olduğunu belirtmişlerdir. Olgumuzun karaciğer biyopsisinde mikroveziküler yağlanmanın eşlik ettiği dev hücre formasyonları saptanmıştır. Bu görünüm steatohepatit yapan karaciğer hastalıkları açısından ayırıcı tanı yapmayı gerektirir.
Kistik fibrozisin karaciğer hastalığını değerlendirmede klinik, yardımcı biyokimyasal, patolojik, radyolojik değerlendirmeler önemlidir. Abdominal ultrasonografi, hepatobiliyer sintigrafi, perkutan karaciğer biyopsisi, endoskopik retrograd kolanjiografi ve manyetik rezonans kolanjiografi kolestazı değerlendirmede yardımcı radyolojik yöntemlerdir. Kistik fibroziste safra sekresyon bozukluğundan dolayı akolik dışkı görülebilmekte ve biliyer atrezi ile karışabilmektedir3. Olgumuzda da akolik dışkı nedeniyle kolanjiografi yapılmış ve safra yollarının normal olduğu görülmüştür, biyopside görülen hepatositlerde, kanaliküllerde ve bazı safra duktuslarının lümenindeki safra birikimi kistik fibrozis açısından uyarıcı olmuştur.
Kuloğlu ve ark.11 yaşları 3 gün ile 8 ay arasında değişen kolestazı olan 50 hastayı retrospektif olarak değerlendirmişler ve %2.7'sinde neden olarak kistik fibrozis tanısı aldığını belirlemişlerdir. Neonatal kolestaz dışında KF ilişkili karaciğer hastalığı bulguları arasında hepatomegali, karaciğer enzim düzeylerinde artış, hepatik steatoz, fokal ve multilobüler biliyer siroz ve portal hipertansiyon ile birlikte multilobüler siroz yer alır6.
Kistik fibroziste farklı coğrafyalarda farklı mutasyonlar gösterilmiş olmasına rağmen en sık saptanan mutasyon delta F508 mutasyonudur ve daha çok solunumsal problemlerin ön planda olmasına neden olur2. Hastamızda genetik analiz sonucunda heterozigot F508 delesyonu saptandı. Bu mutasyonun olgumuzdaki akciğer hastalığının daha hafif seyirli olmasında katkısı olabileceğini düşünüyoruz. Ayrıca, genetik analiz ile kıstlı sayıda mutasyon bakılabildiğinden hastamızda gösterilememiş mutasyonların varlığı da söz konusu olabilir.
Hepatobiliyer tutulumun olduğu olgularda genel destek tedavileri ile birlikte ursodeoksikolik asit tedavisinin yararlı olduğu bildirilmiştir. Olgumuzda da bu tedavi ile sarılık düzelmiştir. Hepatobiliyer tutulumun karaciğer sirozuna ilerlemesi durumunda karaciğer transplantasyonu etkin bir tedavi şeklidir3.
Olgumuz, kistik fibrozisin galaktozemi gibi metabolik hastalıklar ve biliyer atrezi gibi kolestatik hastalıklarla karışabileceğini, bu nedenle tanı için ayrıntılı bir araştırmanın gerekliliğini vurgulamak için sunulmuştur.