Prediktif Değer Nedir

American College of Obstetricians and Gynecologists ve Society for Maternal-Fetal Medicine Komite Görüşü, Eylül

American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) ve Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM), yılından itibaren klinik kullanıma giren ve  fetal anöploidi riski yüksek olan gebelerde tarama amacıyla önerilen serbest DNA (cfDNA) testinin genel obstetrik popülasyonda kullanımına ilişkin verilerin de artması nedeniyle, komite görüşünü testin tüm gebe kadınlarda kullanımının avantaj ve limitasyonlarını da ele alacak şekilde güncellemişlerdir.

Fetal orijinli serbest DNA,  gebelik haftasından sonra anne kanındaki total serbest DNA’nın yaklaşık %’ünü oluşturur ve başlıca plasenta kökenli olduğu düşünülmektedir. Tümü yeni jenerasyon sekanslama teknolojilerine ve ileri düzey biyoinformatik analizlere dayanan farklı teknikler kullanılarak sık görülen trizomiler ve istenildiği takdirde seks kromozomları taranır. Kullanılan moleküler teknikten bağımsız olarak tüm testlerin trizomi 21 ve 18 için sensitivite ve spesifisiteleri yüksektir. Trizomi 13 ve seks kromozomu anomalileri için sensitivite yaklaşık % olmak üzere biraz daha düşük olmakla birlikte spesifisite %99’un üzerindedir (Tablo 1). Seks determinasyonunun doğruluğu ise genellikle %98’in üzerindedir. Taranan her anomali için spesifisite ayrı ayrı bildirilir; bu nedenle, yanlış pozitiflik kümülatiftir ve %1’i bulabilir.

Tablo 1. Sonuç alınan hastalarda cfDNA testi performansı* 

PPV: Pozitif prediktif değer

* Tablo 25 ve 40 yaşlarındaki kadınlar için gebelik haftasındaki anöploidi prevalansı dikkate alınarak ve mevcut yayınların sonuçlarına dayanılarak düzenlenmiştir. Negatif prediktif değer, test sonucu verilebilen tüm hasta grupları için %99’un üzerindedir. Sonuç verilemeyen grupta negatif prediktif değer azalır.

ƚ Seks kromozomu anöploidileri için pozitif ve negatif prediktif değerler söz konusu anöploidiye göre değişir. Pozitif prediktif değer genellikle %20 ila 40  arasında değişir.

Sonuçlar genellikle gün içinde çıkmaktadır. Bazı laboratuvarlar anöploidi riski ‘pozitif’ ya da ‘negatif’ olarak bildirirken, diğerleri anöploidi riskini rakamsal olarak belirtir. Yüksek risk genellikle ‘>%99’, düşük risk ise ‘<1/’ olarak ifade edilir. Her iki raporlama yöntemi de gerek obstetrisyen gerekse hasta için pozitif prediktif değer (pozitif test sonucunun gerçek pozitif olma olasılığı) ya da rezidü risk (negatif test sonucunun yanlış negatif olma olasılığı) kadar anlaşılır değildir. Nitekim, ACOG ve SMFM laboratuvarları her anöploidi için pozitif prediktif değer ve rezidü risk bildirmeleri konusunda desteklemektedir.

Anne kanındaki fetal orijinli serbest DNA miktarı -fetal fraksiyon- ilerleyen gestasyonel yaşla birlikte artış gösterir. Bazı laboratuvarlar sonucun bildirilebilmesi için fetal fraksiyonun en az %4 olmasını şart koşar, diğerleri ise fetal fraksiyonu ölçmez ve raporda belirtmez. Genel olarak yapılan testlerin yaklaşık %1 ila 8’inde sonuç verilememektedir. Fetusta anöploidi olması ya da annenin obes olması halinde fetal fraksiyonun düşük olması nedeniyle sonuç verilemeyebilir. Örneğin, vücut ağırlığı kg’ın üzerinde olan anne adaylarının %10’u ya da daha fazlasında fetal fraksiyon %4’ün altındadır.  CfDNA testi ile yorumlanabilir sonuç elde edemeyenlerde anöploidi riskinin %23 kadar yüksek olduğunu bildiren yayınlar vardır. Bu nedenle, sonuç verilemeyen gebelere genetik danışma, detaylı ultrasonografi ve artmış anöploidi riski nedeniyle tanı testi önerilmelidir. Test tekrarlandığında sadece % oranında sonuç alınabilmektedir.

Genel Obstetrik Popülasyonda cfDNA testi

Genel obstetrik popülasyonda sensitivite ve spesifisite, yüksek riskli popülasyondakiyle benzer olmakla birlikte, pozitif prediktif değer anöploidi prevalansına paralel olarak daha düşüktür. Diğer bir dezavantaj ise, trizomi 13, 18 ve 21’in genel obstetrik popülasyonda görülebilen kromozom anomalilerinin daha küçük bir bölümünü oluşturmasıdır. Geleneksel biyokimyasal tarama yöntemleri hem bu diğer kromozom anomalilerinin hem de olumsuz gebelik sonuçlarının daha yüksek oranda tanınabilmesine olanak sağlayabilir. Örneğin, yapılan bir çalışmada, anormal tarama testi nedeniyle tanı testi yapılan gebelerin yaklaşık %17’sinde cfDNA testi yapılması halinde klinik önem taşıyan kromozom anomalilerin atlanabileceği sonucuna varılmıştır. Bu nedenle, genel obstetrik popülasyonda birinci basamak tarama için konvansiyonel tarama yöntemleri halen en uygun seçenektir.  

CfDNA Testi ile Diğer Genetik Hastalıkların Taranması 

CfDNA testi yapılan laboratuvarların tamamında trizomi 13, 18 ve 21 taraması standart panelde yer almaktadır. Bazı laboratuvarlarda, seks kromozomu anomalileri, mikrodelesyonlar ve nadir görülen trizomiler (örneğin, trizomi 16 ya da 22) de rutin olarak araştırılır; bazılarında ise sadece özellikle belirtildiğinde çalışılır. Mikrodelesyon sendromları sporadik olarak ya da diğer genetik mekanizmalarla ortaya çıkmaktadır. Mikrodelesyonlar için taramanın geçerliliği klinik çalışmalarla ortaya konmamıştır ve testin gerçek sensitivite ve spesifisitesi net bilinmemektedir. Bu nedenle, mikrodelesyonlar için rutin cfDNA taraması yapılmamalıdır.

Çoğul Gebelikler

İkiz gebeliklerde, cfDNA testinin anöploidi taramasındaki  performansına dair veriler sınırlıdır. Ön sonuçlar taramanın güvenilir olduğunu göstermesine karşın, daha geniş kapsamlı, prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır ve çoğul gebeliklerde cfDNA taraması önerilmemektedir.

Hastaların Seçenekler Hakkında Bilgilendirilmesi 

Hastalara cfDNA testinin sadece trizomi 13, 18 ve 21, istendiyse ya da panel içinde yer alıyorsa seks kromozomu anomalileri hakkında bilgi verdiği anlatılmalıdır. Koriyon villus biyopsisi ya da amniyosentez gibi tanı testlerinin yerini tutmayacağı ve tüm kromozom hastalıklarını tanımayacağı vurgulanmalıdır. Yanlış pozitif test sonuçlarının yanı sıra pozitif DNA testi sonuçlarının rekürrens riski açısından önem taşıyan translokasyona bağlı trizomileri ayırt edemediği belirtilmelidir. Fetal yapısal anomali varlığında, cfDNA tarama testi yerine tanı testi önerilmelidir. Yanlış pozitiflik olasılığı nedeniyle ve trizomi tipinin belirlenebilmesi için pozitif cfDNA testi sonucu alındığında tanı testi önerilmeli ve terminasyon kararı amniyosentez ya da koriyon villus örneklemesi yapılmadan verilmemelidir. Yanlış pozitif test sonuçlarının nedenleri arasında plasental mozaisizm, kaybolan ikiz eşi ve maternal maligniteler sayılabilir.

CfDNA testi önerilmeden önce aile öyküsünün değerlendirilmesi, herhangi bir hastalık için başka bir tarama ya da tanı testi gerekip gerekmediğinin belirlenmesi, viabilite, fetus sayısı ve gestasyonel yaşın belirlenmesi için ultrasonografi yapılması gerekir. Negatif cfDNA testi sonucunun fetusun etkilenmemiş olduğu ya da başka bir kromozom ya da gen hastalığı taşımadığı anlamına gelmediği özellikle vurgulanmalı ve rezidü riskten bahsedilmelidir. CfDNA testi nöral tüp defektleri ya da karın duvarı defektleri gibi fetal anomaliler için risk değerlendirmez; bu nedenle, cfDNA testi yaptıran hastalara maternal serum alfa-fetoprotein taraması ya da ultrasonografi önerilmelidir.Anöploidi için paralel ya da eş zamanlı olarak multipl tarama testlerinin yapılması maliyet açısından etkin değildir ve yapılmamalıdır. Öte yandan, diğer tarama testleri pozitif olan ve tanı testinden kaçınan hastaların cfDNA testi yaptırması uygundur. Bu grupta yer alan hastalarda, cfDNA testinin sonucunun normal olması halinde rezidü risk %2 olarak bildirilmiştir.

Sonuç

Tüm hastalarla hiç test yapmama seçeneği dahil olmak üzere, farklı prenatal tarama ve tanı testlerinin riskleri, yararları ve alternatifleri tartışılmalıdır. Hangi risk grubunda olursa olsun cfDNA testi yaptırmaya karar veren hastaların, diğer tarama ve tanı testleriyle birlikte cfDNA testinin avantajlarını ve limitasyonlarını anlaması sağlanmalıdır.  Konvansiyonel tarama testlerinin performansı, cfDNA testinin limitasyonları ve düşük riskli popülasyonda maliyete yönelik çalışmaların sınırlı olduğu dikkate alındığında, genel obstetrik popülasyondaki çoğu kadın için birinci basamak taramada halen en uygun seçenek konvansiyonel tarama yöntemleridir.

Bir hastalık için test yaptığımız zaman sonucun pozitif çıkması çoğu zaman endişe vericidir. Ancak size yapılan test yüksek doğrulukta olsa bile, çoğu zaman % doğru değildir. Belli durumlarda da bir hastalığa yakalanmama ihtimaliniz oldukça yüksek olabilir. Başka bir deyişle yanlış pozitif olma ihtimaliniz vardır.

Yanlış pozitif çıkma ne anlama gelir?

Klinik laboratuvarların hedefi doğru ve tekrarlanabilir sonuçlar üretmektir. Bunun için hastalıklı insanlar sağlıklı insanlardan ayırt edilmelidir. Bu noktada bazı kavramlar kullanılır. Bu kavramlar Gerçek Pozitif = Hasta olan insanlar; Gerçek Negatif = Sağlıklı insan; Yanlış Pozitif = Sağlıklı olup da testin hasta sandığı; Yanlış Negatif = Hasta olup da testin sağlam sandığı biçimindedir.

Sensitivite (Duyarlılık), kişinin hastalık varken testin pozitif olma olasılığıdır. Yani testin hastalığı yakalayabilme kapasitesidir. Spesifiklik (Özgünlük) ise hastalık yokken testin negatif olma olasılığıdır. Diğer bir deyişle testin sağlıklı insanları ayırt edebilme kapasitesidir. En iyi test % duyarlı % özgün olan testtir. Ancak pratikte buna ulaşılamaz. Testlerin pozitif-negatif değerleri için farklı eşik değerleri kullanılarak bir çok spesifite-sensivite değerleri elde edilir. Klinik tercihe göre hangi kombinasyonun kullanılacağına karar verilir.

Bir kadının meme kanseri testinin pozitif çıktığını varsayalım. Kadınların %1’inde meme kanseri olan bir popülasyonu ve %90 oranında doğru sonuç verme şansı olan bir mamografi testi düşünelim. Yani, bir kadın kanserliyse testin pozitif çıkma olasılığı %90dır. Diğer bir deyişle kadın kanser değilse testin negatif çıkma olasılığı %90’dır. Testi pozitif çıkan kadının meme kanseri olma olasılığı nedir?

Hesaplama kolaylığı açısından kadın üzerinde çalışalım. Bu durumda 10 kadın (veya %1) meme kanserine sahip olacaktır. kadın da (veya %99) olmayacaktır. Meme kanserli 10 kadından, 9’unun testi pozitif çıkacak (%90) ve 1 tanesinin de negatif çıkacaktır. (%10) Meme kanseri olmayan kadında iki gruba ayrılacaktır. Bunlardan 99 tanesinde (veya %10) kanser olmamasına rağmen test sonucu pozitif çıkacaktır. kadınında ( %90) test sonucu negatif olacaktır.

Bu durumda testi pozitif çıkan kadınlardan 9’unun meme kanseri olduğunu ve 99’unun meme kanseri olmadığını görüyoruz. Bu nedenle meme kanseri testi pozitif çıkan bir kadının gerçekten meme kanseri olma olasılığı ’de 9’dur ki bu kabaca %8’dir.

 Pozitif prediktif (öngörü) değer nedir?

Pozitif bir test sonucu aldığınızda gerçekten hastalığınız olma olasılığına, söz konusu testin pozitif prediktif değeri denir. Bu değer ne kadar yüksek olursa, gerçekten hastalığa sahip olma şansınız o kadar yüksek olur. Bir testin pozitif tahmin değeri, açıkçası testin ne kadar doğru olduğuna bağlıdır. Ancak ilginç bir şekilde, bu aynı zamanda popülasyonda kaç kişinin söz konusu hastalığa sahip olduğuna da bağlıdır. Hastalık ne kadar yaygınsa ( prevalansı ne kadar yüksekse) pozitif prediktif değer o kadar yüksek olur.

Bunu açıklamak için, belirli bir testin hastalığı olan kişilerin %80’ini doğru bir şekilde tanımladığını ve hastalığa sahip olmayan kişilerin %99,9’unu doğru bir şekilde tanımladığını hayal edin. (Testin cevap olarak her zaman pozitif veya negatif verdiğini varsayıyoruz.) Ayrıca nüfusun %2’sinin testin tasarlandığı hastalığa sahip olduğunu kabul edelim. Nüfus kişiden oluşuyorsa, bu, kişinin hastalığa sahip olduğu ve kişinin olmadığı anlamına gelir. Herkes test edilecek olsaydı, o zaman hastalığı olan kişiden %80’i doğru bir şekilde pozitif bir test sonucu alacaktı, yani kişi. Kalan yanlış negatif olacaktır. Hastalığı olmayan kişiden %’u doğru bir şekilde negatif test sonucu alır, yani kişidir. Kalan 98 kişi yalancı pozitif olacaktır .

Bunun anlamı, toplam +98= kişi pozitif bir test sonucu alırlar. Ancak bu sayının içinde hatalı sonuçlarda vardır. Bu durumda /= test sonucu doğrudur. Bu nedenle, testi pozitif çıkan bir kişinin gerçekten hastalığa sahip olma şansı 0,94’tür. Bu da %94’e karşılık gelir.

İkinci bir örnek verelim

Şimdi yine de belirli bir testin hastalığı olan kişilerin %80’ini doğru bir şekilde tanımladığını ve hastalığa sahip olmayan kişilerin %99,9’unu doğru bir şekilde tanımladığını hayal edin. Ama şimdi, popülasyonun sadece %0,2’sinin hastalığa sahip olduğunu varsayalım. Nüfus kişiden oluşuyorsa, bu kişide hastalık var ve kişide yok demektir. Hastalığı olan kişiden %80’i doğru bir şekilde pozitif test sonucu alıyor, yani kişi. Kalan 40 yanlış negatiftir. Hastalığı olmayan kişiden %’u doğru bir şekilde negatif test sonucu alıyor, yani ,2 kişi. Bunu en yakın tam sayıya yuvarlayacağız ve kişi vereceğiz. Kalan kişi yanlış pozitiftir.

Bu sefer toplam += kişi pozitif bir test sonucu alır. Bu sefer oran /= biçiminde olur. Bu nedenle, testi pozitif çıkan bir kişinin gerçekten hastalığa sahip olma şansı 0,61’dir. Bu da %61’e karşılık gelir. 

Özetlemek gerekirse, %2’lik bir prevalans için bu örnekteki pozitif tahmin değeri %94’tür. Ancak %’lik daha düşük bir prevalans için pozitif tahmin değeri sadece %61’dir. Bu, bir hastalığın prevalansı ne kadar yüksek olursa, pozitif bir test sonucunun gerçekten hastalığa sahip olduğunuz anlamına gelme olasılığının o kadar yüksek olduğunu gösterir. 

Kaynaklar ve ileri okumalar:

Matematiksel

Pozitif prediktif değer ne demek?

3- Pozitif Prediktif (öngörü) Değer: Testin pozitif değerinin o toplumda gerçekten hasta olma olasılığıdır. Tabloda Gerçek Pozitifliğin pozitif test toplamına oranıdır. Yani 1. satırın oranıdır. 4- Negatif Prediktif (öngörü) Değer: Testin negatif değerinin o toplumda gerçekten sağlam olma olasılığıdır.

Positive Predictive Value ne demek?

DUYARLILIK = GP / P = GP / ( GP + YN) : Bir diğer deyişle duyarlılık gerçek pozitif sayısının gerçek pozitif ve yanlış negatif sayılarının toplamına bölünmesiyle elde edilir. Gerçek durumu POZİTİF olan vakaların ne kadarının pozitif olarak teşhis edildiğini gösterir.

Spesifik özgüllük ne demek?

Özgüllük veya spesifite biyoistatistikte kullanılan bir terim; bir testin, sağlamlar içinden gerçek sağlamları ayırma yeteneğini gösterir. Bir hastalığın doğrulanması gereken durumlarda özgüllüğü yüksek olan test (yanlış pozitiflik oranı düşük) tercih edilir.

Doğru pozitif yanlış pozitif nedir?

Yanlış pozitif, veri değerlendirmesinde, bir test sonucunun belirli bir durumun (örneğin bir hastalığın) varlığını, gerçekte olmadığı hâlde yanlış olarak onaylaması (pozitif göstermesi) şeklinde ortaya çıkan hatadır.

Predictive Value nedir?

Pozitif bir test sonucu aldığınızda gerçekten hastalığınız olma olasılığına, söz konusu testin pozitif prediktif değeri denir. Bu değer ne kadar yüksek olursa, gerçekten hastalığa sahip olma şansınız o kadar yüksek olur. Bir testin pozitif tahmin değeri, açıkçası testin ne kadar doğru olduğuna bağlıdır.

Sensitivity and Specificity nedir?

Bu iki sayıyı sizler duyarlılık (sensitivity) ve özgüllük (specificity) olarak biliyorsunuz. Duyarlılık, hasta olanlar arasında “hastalıklı” olarak sınıflandırılan deneklerin yüzdesi; Özgüllük, hastalığı olmayanlar arasında “hastalıksız” olarak sınıflandırılan deneklerin yüzdesidir.

Pozitif likelihood ratio ne demek?

Pozitif Olabilirlik Oranı (Positive Likelihood Ratio, L+) çıkma olasılığının, hastalığın yokluğunda pozitif çıkma olasılığına oranıdır. Yani hastalığa var dediği zaman doğruyu bildirmesinin yanılmasına oranıdır.

Doğru pozitif oranı nedir?

Duyarlık (Doğru Pozitif Oran) Pozitif kararın doğru olması olasılığını gösterir. olasılığını gösterir. Yanlış Pozitif Oran Pozitif kararın yanlış olması olasılığını gösterir. Yanlış Negatif Oran Negatif kararın yanlış olması olasılığını gösterir.

Doğru negatif hata nedir?

Diğer taraftan yanlış negatif ise, test sonucunun bir durumun varlığını, gerçekte olduğu hâlde yanlış olarak reddetmesi (negatif göstermesi) biçimindeki hatadır. Bunlar, sonucun ya pozitif ya da negatif olarak değerlendirildiği ikili sınıflandırmadaki iki hata biçimidir.