Soğuk Aglütinin Hastalığı

Soğuk Aglütinin Hastalığı

Soğuk Aglütinin Hastalığı

Soğuk aglutinin Hastalığı(SAH), eritrositlerdeki "I" ve "i" antijenlerine karşı normal vücut ısısının altındaki sıcaklıklarda gelişen otoimmun hemolitik anemidir. Primer SAH oldukça nadir iken genellikle altta yatan enfeksiyon, otoimmün ve lenfoproliferatif hastalıklar bulunmaktadır.

Soğuk aglütinin hastalığında soğukta aktifleşen antikorların eritrositlerin zarında dejenerasyon oluşturması ve eritrositlerin otoaglütinasyona uğraması sonucu hemoliz gerçekleşerek eritrosit ve hematokrit sayısı düşerken MCV, MCH ve MCHC normal değerlerin üzerinde ölçülmektedir. Periferik yayamda eritrosit aglütinasyonları izlenir.

Sık görülmeyen hastalıkların acil servis başvurularında tanı ve müdahalelerde gecikmeler yaşanabilir. Ancak bazen hastanın öyküsü ve bulguları çok tipiktir ve nadir görülen durumun tanısı için farkındalığımızın olması yeterlidir. Bu yazıda sizinle biri tipik hasta prezentasyonu olan ve fizik muayene ile tanı koyabileceğimiz, biri ise doğru müdahalenin hayat kurtarıcı olduğu iki olguyu tartışmak istedim.

OLGU 1

20 yaşında erkek hasta acil servise aynı gün başlayan minör hemoptizi şikayetiyle başvurdu. Akciğer grafisinde düzgün homojen opasiteler saptandı (Resim 1). Bunun üzerine çekilen toraks BT’de akciğerlerde bilateral düzgün sınırlı yuvarlak opasiteler saptandı ve metastatik kitle lezyonları olarak değerlendirildi (Resim 1). Komorbid hastalığı olmayan hastanın son 1 aydır boğaz ağrısı ve aynı gün başlayan hemoptizi dışında şikâyeti yoktu. WBC (%94 nötrofil), Hb:9,5, Hct olarak saptandı. CRP yüksekliği dışında biyokimyası normaldi. Batın muayenesinde özellik saptanmayan ve lenfadenopatisi olmayan hastaya bir muayene yaparak primer tümörü saptadık ve bu nedenle (!) hasta aynı gün opere edildi. Sizce hastanın primer tümörü nedir?

Tanı: Testis Tümörü

Genç erkek hastanın akciğer metastazları olması nedeniyle hemen testis muayenesi yapıldı. Sol testiste kitle palpe edilmesi üzerine skrotal USG istendi ve tümör lehine bulguları nedeniyle üroloji ile konsülte edildi.

Testis tümörünün erken saptanması hastanın tedavisini değiştirir bu nedenle çok önemlidir. Primer testis tümörleri ABD’de yaşlarda erkeklerin en sık solid malign tümörüdür ve tüm yeni tanı kanserlerin %’ini oluşturur^​1​. Avrupa’da ise genç erkeklerin en sık görülen tümörüdür ve tüm dünyada vakaların üçte biri Avrupa’da görülür. %95&#;i germ hücreli tümörlerdir, bunların çoğu seminoma ve seminom dışı alt tiplerdir ve spermatositik tümörler vakaların %1&#;inden azını temsil eder.^​2​ 

Tanı genellikle hasta tarafından veya bir ultrason değerlendirmesinde tesadüfen tek taraflı testis kitlesi saptanmasıyla konur. Rastlantısal veya ele gelen bir kitle ile birlikte, skrotal ağrı (%27) veya sırt veya yan ağrısı (%11) olabilir ve %1&#;inde jinekomasti görülür.^​3​ 

Herhangi bir tümöre bağlı akciğer metastazları sıklıkla asemptomatiktir. Hemoptizi, dispne ve pnömotoraks hastaların ilk semptom veya bulgusu olabilir. 15 ila 40 yaş arası genç erkeklerde testis kanseri, akciğer metastazlarının en yaygın nedenidir.^​4​ Bu nedenle bu yaş grubu erkeklerde hastamızda olduğu gibi akciğer metastazları saptandığında mutlaka testis muayenesi yapılmalıdır. Testis kanseri şüphesinde ultrasonografi (USG) istenmelidir. USG ile hastaların %90’ına tanı konabilir. Hastalarda LDH, Alfa Fetoprotein (AFP) ve Beta-hCG prognostiktir ve bu nedenle LDH ve Beta-hCG acil serviste istenebilir. Testis tümörü düşünülen ya da saptanan hastalara evreleme ve cerrahi ihtiyacı için üroloji konsültasyonu istenmelidir.

Testis tümörleri için hastaya en kısa sürede orşiektomi yapılması gerektiğini vurgulamak için ‘testis tümörü üzerine güneş doğmaz’ ifadesi kullanılır.  Günümüzde cerrahinin kısmen ertelenebileceği ve tüm hastalara fertilitenin sağlanması için semen analizi ve sperm dondurma önerilmesi tavsiye edilmektedir.^​3​ Yine de tümör belirteçleri yükselmiş ve tipik bir germ hücreli malignite klinik prezentasyonu olan hastalarda klinik durum acil kemoterapi gerektirmedikçe herhangi bir ileri tedaviden önce radikal orşiektomi yapılması önerilmektedir. Bu nedenle testis kanseri-komplikasyonları nedeniyle olmaksızın- bir primer tümör cerrahisinin erken ve kimi zaman acil yapıldığı tek kanser tipidir.

OLGU 2

71 yaşında erkek hasta acil servise genel durumda bozulma nedeniyle başvurdu. Bilinen Tip 2 diyabeti olan hasta bunun için ilaç kullanmıyor. Başvuruda kan basıncı 80/40 mmHg, Kalp Hızı /dk, Solunum Sayısı 30/dk, Oksijen Satürasyonu %99 olan hastanın yatak başı kan şekeri mg/dL, idrar tetkikinde +2 keton, venöz kan gazında pH, HCO3: olarak saptanıyor. Hemogramında Hemoglobin, MCV, WBC Fizik muayenede genel durumu kötü, konfü, GKS:7, solgun ve hasta görünen hastada, akrosiyanoz olduğu görüldü. Kardiyovasküler, abdominal ve solunum muayenesi olağandı. Diyabetik ketoasidoz olarak değerlendirilen hastanın ek tetkikleri isteniyor ve 2L serum fizyolojik başlanıyor.

İzlemde IV sıvı tedavisine infüzyonla devam edilen hastanın genel durumunun bozulması ve artan hipotansiyonu nedeniyle norepinefrin başlanıyor ve hasta entübe ediliyor. Tekrar edilen laboratuvar sonuçlarında Hemoglobin, Hematokrit: , MCV, WBC, LDH IU/L, Direkt bilirubin: 3,1, Total bilirubin: , elektrolitler normal olarak saptanıyor. Hastadan alınan kanın hemogram tüpünün görüntüsü aşağıdadır. Aktif kanama bulgusu olmayan hastaya kan transfüzyonu verildiği sırada genel durumunda belirgin bozulma olduğunu gördünüz ve inotrop ihtiyacı arttı. Hasta için bir tanınız var mı?

Tanı: Soğuk Aglütinin Hastalığı

Soğuk aglütinin hastalığı soğukta reaksiyona giren otoantikorların neden olduğu nadir bir otoimmün hemolitik anemi şeklidir (otoimmün hemolitik anemilerin %&#;i). Primer (idiyopatik) ya da sekonder (eşlik eden hastalıklar veya ilaçlara bağlı) olarak sınıflandırılır. Primer soğuk aglütinin hastalığı nadirdir ve insidansı yılda 1 milyonda bir olarak bildirilmiştir. ^​5​ Acil servislerde nadir bir tanıdır ancak bir olgu sunumundan uyarlanan^​6​ yukarıdaki olgu gibi başlangıçta hemoliz olmasa da ısıtılmamış intravenöz sıvılar da dahil olmak üzere soğuğa maruziyet invitro eritrosit aglütinasyonunu tetikleyebilir ve hemolize, ayrıca anormal laboratuvar sonuçlarına neden olabilir. ^​6–8​

Hastaların büyük çoğunluğunun (%70) hafif dolaşım semptomları (sadece akrosiyanoz) veya hiç semptom olmaksızın hemolitik anemi ile tanı aldığı bildirilmektedir. %20 hastada hemolitik anemi ile daha şiddetli dolaşım semptomlar (günlük yaşama etki eden Raynaud benzeri semptomlar veya ülser ve nekroz) %9 hastada ise anemi olmadan kompanse hemoliz bulunmaktadır. Hastalarda anemi semptomları özellikle belirgindir ve büyük bir çoğunluğu -bir çalışmada %74&#;ü^​&#; tanı konmadan önce yorgunluk ve halsizlikten, üçte biri ise nefes darlığından şikayet eder. Aglütinasyon veya akrosiyanoz semptomları daha azdır (bir çalışmada %36) Hastaların bildirdiği semptomların çoğuna gerçekten anemi neden olur ve kan transfüzyonu ihtiyacı çalışmalarda çeşitli oranlarda bildirilmektedir (bir çalışmada >%50).^​9​

Hastalarda soğuğa maruz kalmayla ilişkili el ve ayak parmaklarında morumsu renk değişikliği ile ağrı yaygın bir şikayettir (yaklaşık yarısından fazlası). Kronik soğuk aglütinin hastalığında ise hastalar soğuk aylarda daha semptomatiktir. Aglutinasyon ve anemi nedeniyle venöz (3 kat fazla) ve arteriyel (2 kat fazla) komplikasyonlar görülebilmektedir. Soğuk aglütinin hastalığında aneminin şiddeti değişebilir. Yaklaşık %12 hastada normalden daha yüksek bir hemoglobin olan kompanse hemoliz, % hastada ciddi anemi ( Hb < g/dL) saptandığı bildirilmektedir.^​9​ Hemoliz ne kadar hızlı olursa, LDH ve bilirubin o kadar yüksek olur, hastanın kompanse etme olasılığı azalır ve daha şiddetli anemi gelişir.

Anemi (her zaman olmayabilir) ve hemoliz bulguları olan hastamızda ayırıcı tanıda soğuk aglütinasyon düşündük şimdi ne yapalım? Elbette bu tanı için hematoloji konsültasyonu isteyelim. Hastadan hemogram istedik ancak en önemli sorunlardan biri alınan örneklerin uygun taşınması. Yukarıda tariflenen olgunun hemogramında olduğu gibi anormal sonuçlardan kaçınılması için örnekler serum veya plazmanın ayrılmasına kadar 37–38°C&#;de tutulmalıdır. Bu durumda şüphenilen olgunun tetkikleri sıcakta tutularak laboratuvara ulaşmalıdır. Üstteki resimde EDTA&#;lı tüpte soğuk hemaglutinasyonun makroskopik görünümünü görülmektedir (laboratuvarın -soğuk aglütinasyon şüphesiyle- bu konuda sizi uyarması veya sizin anormal sonuçlara karşı uyanık davranmanız doğrudan tanıyı düşündürebilir). Hastadan bir polispesifik direkt antiglobulin testi olan Coombs testi istenir. Test pozitifse, hastada muhtemelen otoimmün hemolitik olduğu düşünülür. Bu durumda hastadan soğuk aglütinin testi istenir ve soğuk aglütinin titresi &#;ten büyükse, hasta ya soğuk aglütinin hastalığına ya da soğuk aglütinin sendromuna sahiptir. Her durumda bir enfeksiyon (mikoplazma, EMN gibi) veya lenfoma gibi malignitelerin varlığı araştırılmalıdır.

Neden bu olguyu tartıştık sorusuna yanıt vereyim. Sıvı tedavileri acil serviste en sık kullandığımız tedaviler arasındadır ve elbette sıvıların ısıtılması rutin bir yaklaşım değildir. Soğuk aglütinin hastası acil servise bir olgu sunumundan alıntılar içeren olgumuzdaki gibi diyabetik ketoasidozla^​6​, iskemik inme ile^​10​, sepsis ile başvurabilir^​11​ ve bazen sadece hastayı ısıtmak klinik durumun düzelmesi için yeterlidir^​10​. Klinik özellikleri ve öyküsü şüpheli olan hastalar yanında özellikle izlemde kötüleşen ve hemoliz gelişen ya da hemolizi şiddetlenen olguda akılda tutmamız gereken nadir bir tanıdır. Şüphelenilen olgunun acil serviste sıcak tutulmasına özen gösterilmesi ve gerekli sıvı tedavilerinin ısıtılarak yapılması hemolizin şiddetlenmesinden kaçınmak için dikkat etmemiz gereken müdahalelerdir!

Kaynaklar

1. 1.

   Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. SEER Stat Fact Sheets: Testis Cancer. National Cancer Institute. seafoodplus.info seafoodplus.info

2. 2.

   Znaor A, Skakkebæk NE, Rajpert‐De Meyts E, et al. Testicular cancer incidence predictions in Europe – A rising burden despite population ageing. Int J Cancer. Published online December 28, doi/ijc

3. 3.

   Oldenburg J, Berney DM, Bokemeyer C, et al. Testicular seminoma and non-seminoma: ESMO-EURACAN Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. Published online April doi/seafoodplus.info

4. 4.

   Chen H, Stoltzfus KC, Lehrer EJ, et al. The Epidemiology of Lung Metastases. Front Med. Published online September 20, doi/fmed

5. 5.

   Berentsen S, Ulvestad E, Langholm R, et al. Primary chronic cold agglutinin disease: a population based clinical study of 86 patients. Haematologica. ;91(4) seafoodplus.info

6. 6.

   Kawai Y, Deguchi M, Mizouchi N, Yoshida S, Kumagai K, Hirose Y. Cold agglutinin-induced hemolytic anemia during room temperature fluid resuscitation: a case report. J Med Case Reports. Published online April 16, doi/s

7. 7.

   Haider A, Alavi F, Siddiqa A, Owais M, Khan M. A Case of Idiopathic Cold Agglutinin Hemolytic Anemia Successfully Treated With Steroids. Cureus. ;14(3):e doi/cureus

8. 8.

   Erkus E, Kocak M, Aktas G, et al. A Rare Non-Hemolytic Case of Idiopathic Cold Agglutinin Disease. Clin Lab. Published online doi/seafoodplus.info

9. 9.

   Berentsen S, Barcellini W, D’Sa S, et al. Cold agglutinin disease revisited: a multinational, observational study of patients. Blood. Published online July 23, doi/blood

10. Jin H, Sun W, Sun Y, Huang Y, Sun Y. Report of cold agglutinins in a patient with acute ischemic stroke. BMC Neurol. Published online October 30, doi/s

11. Bajwa SS, Kaur S, Garg R, Kukar N. Cold agglutinin disease in sepsis: A rare entity. J Basic Clin Pharma. Published online doi/

Garip bir kan sayımı sonucu, Soğukta beliren morluklar, koka kola gibi idrar&#;

Olgu 1. 88 yaşında kadın hasta. Bir ameliyat öncesi yapılan elektronik kan sayımında özellikle eritrosit değerleri açısından aşağıdaki acayip sonuçlar alınıyor:

Eritrosit M/µL, HGB g/dL, HCT %, MCV fL, MCH pg, MCHC g/dL. Öte yandan, lökosit bin/µL, formülde bir özellik yok, trombosit bin/µL.

Bu sayımdaki eritrosit göstergeleri birbirlerine uymuyor. Eritrosit sayısı ve hematokritin çok düşük olmalarına karşın HGB miktarı hiç de fena değil. MCV yüksek. MCH ve MCHC de normal değerlerin çok üzerinde. Ne dersiniz? Bir artefakt mı söz konusu?

Sayıcınız oda ısısında mı çalışıyor, yoksa 37^oC de mi?

Oda ısısında&#;

Resim 1.

Kan örneği tübünü görebilir miyim? Ooo!&#;Gözle bile farkedilebilen eritrosit aglütinasyonu var (Resim 1). Tübü 37^oC’deki benmariye koyar mısınız? Bakın, aglütinasyon hemen dağılmaya başladı. Bu hastanın kanında herhalde yüksek titrede soğuk aglütinin var. Şimdi ısıtılmış örnekle hemen, bekletmeden sayımı tekrarlayınız. Daha sonra oda ısısına bırakacağınız örnekten bir yayma yapıp boyayınız. Mikroskopta büyük eritrosit kümeleri (otoaglütinasyon) göreceksiniz.

Sayıcılar fLden büyük eritrosit kümelerini eritrosit olarak algılayamazlar. Bu nedenle, eritrosit sayısı düşük çıkar. Oysa HGB, başka bir kanalda eritrositler lizise uğratılarak ölçüldüğünden, eritrosit sayısı ile bağdaşmayacak derecede yüksek bulunur. Hematokrit de, eritrosit sayısının MCV ile çarpımı sonucu hesaplandığından düşük çıkacaktır. Eritrosit kümeleri genellikle lökosit olarak sayılır. Belki de hastanın lökosit sayısı bu nedenle yüksektir.

Haklısınız! Isıtılmış örnekte eritrosit sayısı ( M/µL) ve hematokrit (% ) yükseldi. HGB değişmemiş ( g/dL). MCH ( pg) ve MCHC de ( g/dL) normal sınırlar içine dönmüş. Tahmin ettiğiniz gibi, lökosit sayısı da inmiş ( bin/µL). Bu durumda, hastanın sadece orta derecede bir anemisi var.

Ön tanı olarak, soğuk aglütininlere bağlı bir oto-immün hemolitik anemiyi (soğuk aglütininhastalığı) (SAH) düşünmemiz doğru olacak. Şimdilik ayrıntılara girmeyelim. Çünkü, sunmak istediğim benzer olgularımız var.

Özetlemek gerekirse; kanda yüksek titrede soğuk aglütininlerin var olduğu durumlarda, özellikle laboratuvar ısısında çalışan sayıcılarda, eritrosit sayısı ve hematokrit değeri HGB miktarı ile uyuşmayacak şekilde düşük çıkar. MCV ve MCHC ise yükselir (yalancı eritrositsayısı düşüklüğü ve yalancı makrositoz).

Yukarda “yüksek titrede”nin altını çizdim. Çünkü normalde, hemen herkesin kanında düşük titrelerde (<1//32) soğuk aglütinin bulunabilir. Bu titrelerde kan sayımı artefaktları ya da anemi görülmez. Öte yandan, SAH’da klinik ve laboratuvar bulgularının ortaya çıkması açısından antikorun titresi kadar, ısı genişliği (termal amplitüdü) de büyük önem taşır. “Termal amplitüd” dediğimizde, o soğuk antikorun eritrositleri aglütine edebildiği en yüksek ısı derecesi anlaşılır. Kimi SAH olgularında termal amplitüd ^oC’ye kadar yükselebilir.

SAH olgularında, laboratuvarda kan sayımı artefaktları dışında başka hangi sorunlarla karşılaşabiliriz?

Soğuk aglütininler, kan bankası teknisyenlerinin, hele deneyimsiz iseler, başlarını çok ağrıtabilir. Kan grubu doğru saptanamaz. Hasta başka bir gruptan olduğu halde, sonuç AB Rh (+) çıkar. Ya da, çok çok önemli, transfüzyondan önce sağlıklı bir çapraz karşılaştırma yapılamaz. Uyuşur (kompatibl) kan bulunamaz. Yılda bir iki kez bu tür hastalar bize başvurur.

Aslında sorunun çözümü basittir. Püf noktalarını söyleyelim. Eritrositlerin soğukta reaksiyona giren antikorlarla aglütinasyonu geriye çevrilebilir (ing reversible) bir antijen-antikor birleşmesidir. Tek yapılması gereken reaksiyon ısısının 37^oC’ye yükseltilmesidir. Kuşkulu kan grubu tayinlerinde, eritrositler sıcakta (37^oC)’de yıkanarak plazmalarından uzaklaştırıldıktan sonra test tekrarlanmalıdır. Çapraz karşılaştırmada da verici eritrositleri,soğuk aglütinin içerdiği düşünülen alıcı serumu ile gene 37^oC’de bir araya getirilmelidir.

Olgu 2. 69 yaşında kadın hasta. Ortopedik bir ameliyat hazırlığı sırasında kan grubu tayininde güçlük çıkmış. Soğuk aglütininleri olduğu saptandı. Soğuk aglütinin titresi: 1/ (normal: <1/). Anemisi var: Eritrosit sayısı  M/µL, Hgb g/dL, Hct %24, MCV 96 fL, MCHC 34 g/dL, Lök. bin/µL, Tromb bin/µL, Retikülosit: % 3., Eritrosit morfolojisi: yer yer eritrosit kümeleşmeleri. Lökosit formülünde çok seyrek olarak eritrositleri fagosite etmiş monositler görüldü (Resim 2).Direkt Coombs testi: Anti-C3 ile pozitif.

Resim 2.

Kan bilirubinleri normal. LDH hafif artmış. Haptoglobin hafif azalmış. Serum protein elektroforezinde ß ile γ arası mobilitede bir M bandı görülüyor. İmmünofiksasyonla bunun IgM/kappa tipinde olduğu anlaşıldı; IgM: , kappa: (Resim 3). Kİ aspirasyonunda yer yer küçük lenfosit ve lenfoplazmositer hücre toplulukları dikkati çekti.

Kronik SAH tanısı ile 5 yılı aşkın bir süre izlenen, klorambusil tedavisinden yararlanmayan, Mabthera tedavisinden ise kısmen yararlanan hasta, sonunda yüksek dereceli, saldırgan (agresif) bir lenfomaya dönüşüm tablosu ile yitirildi.

Bu olgunun özelliklerini irdeleyebilir misiniz?

Tablo 1’de soğuk antikorlu otoimmün hemolitik anemiler özetlenmiştir. Bu olguda bizi kronik SAH tanısına kan grubu tayinindeki zorluklar götürüyor. Anemi, LDH yüksekliği ve haptoglobin azalması gibi, hemolizi destekleyen laboratuvar bulguları var. Ne var ki, retikülosit sayısı, sıcak antikorlu olgularda gördüğümüz denli yüksek değil. Bunun nedenini öğrenmek isteyenlerin İmmünohematoloji’ yi tıklayarak orada “eritrosit-antijen etkileşiminin sonuçları” bölümüne bakmaları gerekiyor. Gene aynı bölümde monositler ya da makrofajlar tarafından eritrositlerin fagositozu (immün aderans) hakkında bilgi sahibi olabilirler.

Kronik SAH’da, tıpkı bu olguda olduğu gibi, direkt Coombs testi ancak komplemana karşı hazırlanmış antiserumlarla pozitif bulunur. Kronik SAH’da artmış olan soğuk aglütininler monoklonal IgM tipinde olup genellikle κ hafif zincirleri taşırlar (bkz Tablo 2). İnfeksiyonlarda ortaya çıkabilen akut-geçici SAH’ da ise IgM antikorları poliklonaldir.

Kronik SAH lenfoproliferatif bir hastalıktır. Diğer monoklonal gammopatili hastalıklar gibi, genellikle ileri yaşlarda ortaya çıkar. Kronik SAH MGUS (monoclonal gammopathy of undetermined significance)’a benzetilebilir. Nasıl zamanla MGUS miyeloma dönüşebilirse, kronik SAH da bir gün, bu olguda olduğu şekilde, saldırgan (agresif) lenfomaya dönüşebilir.

Olgu 3. Otuz yıl kadar önce izlediğimiz ve yayımladığımız bir olgu! 42 yaşında erkek hasta. Ocak ’da göz aklarında sarılık ve kansızlık saptanmış. Hemolitik anemi düşünülerek kortikosteroidler uygulanmış. Tedaviden yararlanmadığı için splenektomi önerilmiş. Ardından bir diğer hematoloji servisinde prednizolon+endoksan ile tedavi edilmiş. Haziran ’da anemisi düzelmiş (Htc % 40). Aralığında yurt dışında, bir kış sporları merkezinde iken ellerinde, burnunda ve kulaklarında morarma olmuş (akrosiyanoz), koka kola renginde idrar işemiş (hemoglobinüri). Göz akları sararmış. Yurda dönüşünde eritrositleri sayılamamış (manue yöntem) ve yeniden anemi saptanmış. Soluk ve subikterik. Splenomegali yok.

Hgb g/dL, Hct % 32, retikülosit % bin/uL, lökosit sayısı bin/uL, trombosit sayısı bin/uL. Total bilirubin % mg/dL (indirekt % mg/dL). Serum protein elektroforezinde ß ile γ arası mobilitede küçük bir &#;M&#; bandı var (immünoelektroforez: IgM, kappa). Direkt Coombs testi kompleman tipinde kuvvetli pozitif. Serum soğuk aglütinin titresi 4^oC’de 1/, 20^oC’de 1/’e, 30^oC’de 1/16’ya iniyor. Bu bulgularda termal amplitüdün 30^oC’yi aşmadığı anlaşılıyor. Kordon kanı eritrositleri ile soğuk aglutinin titresi çok daha düşük. Yani hastadaki soğuk aglütinin anti-I antijenik özgüllüğünde. (Not: Anti-i özgüllüğünde olanlar kordon kanı eritrositleri ile daha yüksek titrede aglütinasyon verirler). (Tablo 2).

Bu olguyu da kısaca yorumlayabilir misiniz?

Bu olguda kronik SAH’nın kliniği tüm görkemiyle karşımızda. Bir yandan komplemanın C9’a dek aktivasyonuyla ortaya çıkan intravasküler hemolize bağlı hemoglobinüri, diğer yandan soğukta uç kısımlarda (burun, kulak) kapillerlerin aglütinasyona uğramış eritrositlerle tıkanması sonucu gelişen akrosiyanoz. Bunun daha ileri evresi nekroz’dur. Hiç unutmam, SAH’lı yaşlı bir kadın hastamın el parmaklarında bazı tırnaklar morarmıştı. Parmaklarından birinin uç kısmında ise tam bir nekroz gelişmişti. Daha sonra bu son falanksın ampütasyonu gerekti. Kış aylarındaydık. Soğuk suyla ıspanak yıkadıktan sonra bu durumun belirdiğini anlatmıştı. Soğuk antikorun özgüllüğü anti-I, titresi 1/ , termal amplitüdü ise, oldukça yüksekti (32^oC). İşte bu yüksek termik amplitüd nedeniyledir ki, soğuk suyun etkisiyle parmak ucu kapillerlerinde kolaylıkla eritrosit aglütinasyonu gelişmişti.

buy adobe illustrator cs3 old version

SAH’da soğukla ilişkili bir diğer deri belirtisi livedo reticularis’ dir. Soğukla karşılaşan ekstremitelerde yüzeyel kapilerlerdeki eritrosit aglütinasyonuna bağlı olarak ağsı görünümde, morumsu bir eritemdir bu. İlk kez ’lı yıllarda, virus hepatiti geçirmiş, akut tipte SAH’lı, bir kadın hastanın bacaklarında görmüştüm bu lezyonu. Ne yazık ki, o sırada çekilen fotoğraf renkli değil!..

(Öğrenmek isteyenler için: bkz. Kauke T, Reininger A.J. Livedo reticularis and cold agglutinins. N Engl J seafoodplus.info , p. , Jan 18, &#;Çok güzel bir foto!&#; Aşağıda gördüğünüz bu fotograf nejm&#;dan izin alınarak seafoodplus.info&#;a konmuştur.

Biliyorsunuz. Livedo reticularis otoimmün hastalık vaskülitlerinde, antifosfolipid sendromunda ve kriyoglobülinemide de göseafoodplus.info bir hastalığın yatmadığı, hafif gidişli, idiyopatik şekli de vardır. Genellikle kadınlarda ve bacaklarda görülür. Soğukta belirginleşir.

Bu hastanın bir diğer özelliği daha var. Başlangıçta sıcak otoantikorlu oto-immün hemolitik anemi tanısı konuyor. Kortikosteroid ve siklofosfamid kullanıyor. Yararlanmıyor. Splenektomi bile düşünülüyor. Oysa SAH’lığında splenektominin yararı yoktur. Nedenini sorarsanız, C3b reseptörü taşıyan makrofajlarla immün fagositoz (ekstravasküler hemoliz) dalaktan çok karaciğerde gelişir.

Olgunun bir diğer ilginç yönü yaz aylarında aneminin düzelmesi. Dacie’nin dört ciltlik hemolitik anemiler kitabında okumuştum. Meraklısı için bir hazinedir bu kitap! Literatürün ilk olgularından biri bir İngiliz. İngiltere’de yaşıyor. Görevi gereği Hindistan’a atanınca hiçbir yakınması kalmıyor! Hastamıza (Olgu 3) bu anekdotu aktarmıştım. Bir kaç yıl sonra İstanbul’dan Marmaris’e göç etti!

Olgu 4. Kronik anemisi olan 66 yaşında kadın hasta. Tanı: Soğuk antikorlara bağlı kronik otoimmün hemolitik anemi. Soğukla ortaya çıkan klinik belirtileri yok. Soğuk aglütinin titresi çok yüksek değil (1/). Termal amplitüdü 23^oC. Bu hastada direkt Coombs testi o sırada elimizde bulunan çeşitli spesifik antiserumlarla yapıldı: Anti-IgG, anti-IgM ve anti-IgA ile negatif, anti-C3c ile (+), anti-C3d ile (+++) bulundu. klorambusil tedavisinden yararlanmayan hastada izlemin sonunda mikrositik bir anemi gelişti ve kolon Ca tanısı kondu.

Bu olgu hakkında neler söyleyeceksiniz?

Soğuk aglütinin titresi düşük. Termal amplitüdü yüksek değil. Bu nedenle, bir önceki olgunun aksine, soğukla ilgili klinik bulguları yok. Sadece anemisi var. Komplemana bağlı direkt Coombs testi pozitifliğinin özellikle anti-C3d ile ortaya konması anti C3d ile kaplı eritrositlerin hemolize uğramayıp normal yaşamlarını sürdürdüklerini gösteriyor. Ayrıca böyle eritrositlere yeniden komplemanın bağlanamadığı da biliniyor .

Bu olguda kolon Ca gelişiyor. Tablo 1’de nadir olarak SAH’nın lenfoid olmayan tümörlerde de görülebileceğini belirttik. Bu bir rastlantı mı? Yani eş zamanlı iki ayrı patoloji mi? Yoksa iki patoloji arasında bir bağlantı var mı? Bilinmiyor.

Tablo 1. Soğuk antikorlu otoimmün hemolitik anemiler

Tablo 2. Soğuk antikorlu otoimmünhemolitik anemilerde seroloji*

Soğukta reaksiyona giren eritrosit antikorları ile ilgili başka neler söylemek istersiniz?

Malzemem çok. Gene de burada duralım. Ancak bir iki ekleme yapma gereğini duyuyorum. Meslek yaşamımda izleme fırsatı bulamadığım tek kriyopati paroksismal soğuk hemoglobinürisi’ dir. Bunun da nedeni, herhalde, pediatr olmamamdır. Bu nadir soğuk hemolitik sendrom daha çok çocuklarda (virus infeksiyonlarından sonra) ortaya çıkar. Çok önceleri, doğmalık ve üçüncü evre frengi olgularında bildirilmiş. Buradaki poliklonal soğuk antikorların (Donath-Landsteiner antikoru) özelliği; IgG sınıfından olmaları, eritrositlerle soğukta birleşmeleri (IgG oldukları için aglütinasyon yapamıyorlar, buna karşılık komplemanı bağlıyorlar), ancak kompleman çağlayanı yoluyla hemolizin 37^oC’de gerçekleşmesi şeklinde özetlenebilir. Antikorun özgüllüğü anti-P’dir (Tablo 2).

Değinmek istediğim ikinci nokta şu: Çoğu hekim, hatta iç hastalıkları uzmanları, ne yazık ki, “soğuk antikor (aglütinin)” ile “kriyoglobulin”i karıştırıyor. Bunlar birbirleriyle hiçbir ilintisi olmayan iki ayrı patoloji aslında&#; Belki bir gün, gene olgularla kriyoglobülinlerden, (ki bunlar soğukta jelifiye olan monoklonal Ig’ler ya da iki ayrı Ig’den oluşmuş immün komplekslerdir) söz ederiz. Ancak laboratuvarcıların hiç unutmamaları gereken bir püf noktasını söylemeliyim: İster soğuk aglütinin titre tayini için, ister kriyoglobülin aranması için olsun, hastalardan kan örneği ısıtılmış enjektörlerle alınmalı ve serumun ayrılması için hemen 37^oC’deki su banyosuna konmalıdır.

Tedavi ve Önlemler

Son eklemem soğuk aglütininlerin yaratacağı komplikasyonlarla ilgili olacak. Hastalar nasıl korunabilirler? Ameliyatlarda ne yapmalı? SAH’lılar açık kalp ameliyatı olabilirler mi? Kan transfüzyonlarında ne gibi önlemler alınmalı?

Tedavi: Eskiden klorambusil ve siklofosfamid gibi alkilleyicileri kullanırdık. Başarı oranı çok düşüktü. Prednizolon ve splenektominin yarar sağlamadığını daha önce belirtmiştik. Günümüzde umut veren ilaç rituksimab’dır. Hastalar kış aylarında soğuktan korunmalıdır (eldiven, çorap, kar maskesi, vb).

Transfüzyon: İnfüzyonlar ya da kanlar ısıtılmadan verilmemelidir. Isıtma sırasında ısı hiçbir zaman 40^oC’yi aşmamalıdır (hemoliz!). Bu amaçla özel aygıtlar ya da su banyoları kullanılabilir (warming coils). Kompleman yönünden plazma içeren kan ürünlerinden kaçınmalı, eritrosit süspansiyonları, ya da yıkanmış eritrositler yeğlenmelidir.

Ameliyatlar: Ameliyathaneler soğuktur. Çalışma alanının ısıtılmasına özen gösterilmelidir. Hastalara buz torbası konmamalıdır. SAH’lı bir hastaya ortopedik bir ameliyattan sonra buz torbaları uygulandığından tehlikeli bir intravasküler hemoliz gelişmiştir.

Kardiyovasküler cerrahi. Açık kalp ameliyatlarından 1 ya da 2 gün önce, soğuk aglütinin titresi yüksek hastalara plazmaferez yapılabilir. ABD’de bir merkezde kriyoglobülinemili hastalarda uygulanan kriyopresipitasyon plazmaferezi SAH’lı hastalarda da denenmiş, ancak çok az sayıda olguda antikor titresi düşürülebilmiştir.